La capecitabina 83

+

El fluorouracilo oral profármacos El fluorouracilo oral profármacos RESUMEN: descritas en este documento se seleccionan pirimidinas fluoradas orales que se convierten en 5-fluorouracilo (5-FU) in vivo para ejercer una actividad antitumoral. Estos agentes incluyen capecitabina (Xeloda), tegafur-uracilo (UFT) más leucovorina (Orzel), y S-1 (BMS247616). Estos agentes ofrecen la conveniencia de una terapia administrada por vía oral con potencialmente menos efectos tóxicos que regímenes de bolo convencionales de 5-FU más leucovorina. Estos agentes orales proporcionan prolongada exposición de 5-FU a las concentraciones máximas más bajas que las observadas con la administración intravenosa en bolo de 5-FU y pueden conferir ventajas farmacoeconómicos mediante la reducción de los costes de administración y las hospitalizaciones relacionadas con la toxicidad. Estos regímenes también tienen el potencial de mejorar la actividad terapéutica mediante la consecución de mayores concentraciones de 5-FU en el tumor o por la modulación de bioquímicamente 5-FU. Ensayos de fase III en pacientes con carcinomas colorrectales avanzados están comparando la actividad antitumoral de estos agentes con el de intravenosa 5-FU más leucovorina. [ONCOLOGÍA 12 (Supl 7): 48-51, 1998] Introducción A unque 5-fluorouracilo (5-FU) sigue siendo el agente único más activo en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, a menos de un tercio de los pacientes logran respuestas objetivas. [1] El uso de dispositivos de acceso venoso permanentes y bombas de infusión portátiles tienen permitido infusión continua de 5-FU durante periodos prolongados. En comparación con los horarios de bolo, infusiones prolongadas de 5-FU se asocian con una menor toxicidad, mejores tasas de respuesta, y la sugerencia de mejora de la supervivencia. [2,3] Los ensayos clínicos que exploran la modulación bioquímica de 5-FU por leucovorina de calcio han demostrado mejorar la respuesta tarifas. [4] efectos tóxicos significativos, principalmente diarrea, se han observado mucositis, y neutropenia. Aproximadamente 20% a 30% de los pacientes requiere hospitalización para el tratamiento de estos efectos, que contribuyen a una reducción en la calidad de vida y confort personal y aumentar el gasto de tratamiento paliativo. [5] Además del régimen de tratamiento de eniluracilo y oral de 5-FU, que se discute en otra parte de esta revista, pirimidinas fluoradas orales en fase de desarrollo en general para el tratamiento del carcinoma colorrectal, incluyendo capecitabina (Xeloda), UFT más leucovorina (Orzel), y S -1 son revisados ​​en este documento. El objetivo de cada uno de estos productos es el de proporcionar exposición tumor prolongada a niveles terapéuticos de 5-FU. Cada, sin embargo, emplea un mecanismo de acción único para lograr este objetivo y, potencialmente, para mejorar la eficacia terapéutica de 5-FU. Oral 5-FU no ha ganado amplia aceptación clínica debido a su absorción errática debido a los diferentes niveles de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en el tracto gastrointestinal. [6] Los profármacos de 5-FU se han desarrollado para evitar este problema. Estos fármacos son absorbidos como moléculas intactas y, posteriormente, se convierten en 5-FU para ejercer actividad antitumoral. Debido a que estos agentes orales proporcionan prolongada exposición de 5-FU a las concentraciones máximas más bajas que las observadas con la administración intravenosa en bolo de 5-FU, los efectos tóxicos, tales como neutropenia y estomatitis se reducen considerablemente. Además, los estudios preclínicos han sugerido que estos agentes orales tienen ventajas potenciales sobre intravenosa 5-FU, que puede aumentar la eficacia terapéutica. [7-10] La capecitabina La capecitabina se desarrolló como un carbamato de fluoropirimidina-tumoral selectiva para lograr una mayor intratumorales niveles de 5-FU y menos toxicidad del 5-FU (Figura 1). La capecitabina pasa sin cambios a través del tracto gastrointestinal y se metaboliza en el hígado por la carboxilesterasa a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). A continuación, esta se convierte en doxifluridina (5'-DFUR) por la citidina deaminasa se encuentra en el hígado y también en el tejido tumoral. Por último, 5'-DFUR es metabolizado por la timidina fosforilasa a 5-FU en el sitio del tumor. [7,11] La exposición de los tejidos sanos del cuerpo a sistémico 5-FU es por lo tanto reducido. Los estudios preclínicos han demostrado una actividad capecitabina ?? s en ambos tumores 5-FU-sensibles y 5-FU-resistentes. [12] En los modelos de xenoinjertos, se encontraron concentraciones de 5-FU a ser mayor en el tumor que en el plasma o tejido sano siguiente la administración de capecitabina. [11] Los ensayos de fase I de capecitabina en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos exploradas horarios continuos e intermitentes con y sin leucovorina oral. Dosis toxicidades limitantes incluyen diarrea, náuseas, vómitos y síndrome mano-pie. [13-15] La capecitabina farmacocinética ?? s en la fase anterior I estudios demostraron la absorción de al menos el 70% de capecitabina seguido por una extensa y rápida conversión a 5 '-DFCR y 5'-DFUR. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco y estos metabolitos se producen dentro de 0,5 a 1,5 horas después de la administración. A la dosis máxima tolerada, las concentraciones medias en plasma son similares a los reportados para la baja dosis intravenosa prolongada infusiones de 5-FU. [16] selectividad tumoral se estudió en 19 pacientes con cáncer colorrectal que requieren la resección quirúrgica del tumor primario y / o metástasis de hígado. Los pacientes recibieron capecitabina dos veces al día durante 5-7 días antes de la cirugía. Las concentraciones de 5-FU en tumores primarios fueron 2,5 veces mayores que los medidos en los tejidos sanos adyacentes, y 1,17 veces mayor en la metástasis de hígado que en el tejido de hígado no cancerosos. Las concentraciones de 5-FU eran 14 veces mayor en los tumores primarios que en el plasma. En las metástasis hepáticas, la relación en el tumor a plasma se aproxima a 8: 1. Estos resultados sugieren fuertemente que el 5-FU en el tumor se genera en el tejido por la conversión de 5'-DFUR a 5-FU a través de la timidina fosforilasa, en lugar de a partir de la circulación sistémica. [17] Un estudio abierto aleatorizado de fase II de los tres horarios de capecitabina (continua, intermitente, e intermitente con leucovorina) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostrado que todos los grupos de tratamiento tuvieron tasas similares de respuesta (21% a 24%). El tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad fue de 230 días, 127 días y 165 días, respectivamente. La adición de leucovorina para el programa intermitente ni aumentó la tasa de respuesta global ni provocó un retraso perceptible en la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad. [18] El programa intermitente (capecitabina 2.500 mg / m² en dos dosis divididas al día durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso) fue seleccionada para un mayor desarrollo en el cáncer colorrectal. Los ensayos de fase III en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado están comparando el horario intermitente para capecitabina por vía intravenosa 5-FU más leucovorina y el examen de los parámetros de eficacia de la respuesta del tumor, tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la supervivencia, así como la calidad de vida y la utilización de recursos farmacoeconómico. UFT más leucovorina oral El tegafur, un profármaco de 5-FU, se hidroxila y se convierte en 5-FU por las enzimas microsomales hepáticas; esto puede llevar a un nivel gradual pero sostenida de 5-FU en los tumores. ensayos clínicos, con regímenes japoneses, de dosis divididas oral de tegafur demostraron su eficacia clínica con efectos tóxicos leves. A continuación se añadió a uracilo tegafur, lo que llevó al desarrollo ulterior de la UFT (Figura 2). Uracilo modula bioquímicamente 5-FU al inhibir por completo la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), lo que lleva a un aumento de los niveles sostenidos de 5-FU. [19] Los efectos de programación dependiente se observaron en los ensayos que examinan los Estados Unidos UFT como agente único en 5 y 28 horarios - day; las toxicidades limitantes de la dosis fueron neutropenia y diarrea, respectivamente. [20] Los ensayos iniciales de los Estados Unidos de fase I de UFT más leucovorina por vía oral examinaron un programa de administración de 28 días consecutivos repetida cada 35 días. Las dosis diarias de ambos fármacos se dividieron y administrados cada 8 horas. La toxicidad limitante de la dosis fue la diarrea; la dosis recomendada de fase II fue UFT 300 a 350 mg / m² / día más leucovorina 150 mg / día. [21] Los estudios de farmacocinética de UFT más leucovorina oral administrada cada 8 horas demuestran que los niveles de 5-FU se pueden medir a lo largo de la 8-hora periodo entre dosis. Los estudios de una sola dosis de UFT demuestran que el uracilo, las concentraciones plasmáticas tegafur, y 5-FU normalmente se levantó rápidamente después de la dosificación, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas en aproximadamente 1 hora. En contraste con tegafur pero consistentes con el muy corto plasma vidas medias de uracilo y 5-FU, las concentraciones en plasma tanto de los últimos fármacos declinar rápidamente después se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. [22] Un ensayo de fase II de la combinación anterior en pacientes con carcinoma avanzado, mensurable bidimensional colorrectal metastásico demostró una tasa de respuesta global del 42,2%. [23] quimioterapia previa Estos pacientes no habían recibido para la enfermedad metastásica. La diarrea fue la principal toxicidad limitante de la dosis, con diarrea prolongada en el desarrollo de la UFT 350 mg / m² / día. La dosis se redujo a 300 mg / m² / día. De importancia fue la ausencia de grado 3 o 4 de neutropenia, mucositis oral, o el síndrome mano-pie. Otros estudios de fase II de la UFT más leucovorina en pacientes con cáncer colorrectal avanzado han reportado tasas de respuesta y perfiles de toxicidad similares a los reportados en el ensayo anterior. En dos grandes ensayos de fase III en el cáncer colorrectal avanzado, los pacientes están siendo asignados [24,25] para recibir por vía intravenosa 5-FU más leucovorina o el régimen oral de UFT más leucovorina. Además, la National Breast Quirúrgico Adyuvante y del Intestino (NSABP) ha iniciado un ensayo que compara la UFT más leucovorina oral con intravenosa semanal de 5-FU más leucovorina como terapia adyuvante postoperatoria en pacientes con estadio II o III de carcinoma de colon. S-1 S-1 (BMS-247616) combina tegafur con dos moduladores de 5-FU: 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP) y oxonato de potasio en una relación molar de 1: 0,4: 1 (tegafur: CDHP: oxonato de potasio) (Figura 3). [9,10,26,27] CDHP inhibe la 5-FU descomposición y es 200 veces más potente en la inhibición de DPD que es uracilo. Las comparaciones entre los niveles de 5-FU generan a partir de tegafur más CDHP y los de tegafur más uracilo indican niveles significativamente más altos y AUC pico de 5-FU cuando se administra con tegafur CDHP. [9,26] bloques oxonato de potasio 5-FU fosforilación mediante la inhibición selectiva se a través de orotato fosforribosiltransferasa. Dado que tanto la actividad antitumoral y la toxicidad gastrointestinal (es decir, diarrea) son atribuidas a la fosforilación de 5-FU, oxonato de potasio inhibe selectivamente la fosforilación de 5-FU en tejidos gastrointestinales normales y reducir al mínimo su inhibición en los tejidos tumorales. En un estudio de fase I de S-1 ha informado el Grupo de los primeros estudios clínicos de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC), S-1 se administró dos veces al día durante 4 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana. La dosis máxima tolerada en este estudio fue 45 mg / m² dos veces al día durante 4 semanas; la limitante de la dosis-toxicidad fue la diarrea. [28] Los estudios farmacocinéticos han demostrado que S-1 inhibe eficazmente DPD, lo que resulta en citotóxico 5-FU concentraciones. En Japón, los ensayos de fase II de S-1 han indicado su impresionante actividad en el cáncer gástrico avanzado, (49% de tasa completa y parcial de respuesta), y el cáncer colorrectal (35,5% tasa de respuestas), y fue informado de un perfil de toxicidad leve. [29 , 30] mielosupresión fue la toxicidad limitante de la dosis en ensayos japoneses. La incidencia de efectos tóxicos gastrointestinales en los ensayos japoneses era baja, lo que sugiere la influencia de oxonato de potasio en la reducción de la diarrea. [29-33] conclusiones Los agentes discutidos en el presente documento, la capecitabina, UFT más leucovorina, y S-1, contienen profármacos de 5-FU que se convierten in vivo a 5-FU para ejercer actividad antitumoral. Estos medicamentos eludir el problema de la absorción oral errático de 5-FU al ser absorbida como moléculas intactas (capecitabina y tegafur) y posteriormente ser convertido en 5-FU. Los estudios preclínicos sugieren que estos agentes pueden producir actividad antitumoral superior a la producida por vía intravenosa 5-FU por lograr una mayor intratumorales niveles de 5-FU, proporcionando sostenida exposición de 5-FU, o mediante la modulación de bioquímicamente 5-FU. Si estas razones preclínicos se traducen en una mejora de la actividad terapéutica en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado será determinado en ensayos de fase III. Los ensayos de fase III están comparando cada agente con regímenes de bolo de 5-FU más leucovorina con respecto a la actividad antitumoral, toxicidad, mejoría de los síntomas, la calidad de vida, y el costo del tratamiento. Estos agentes deben demostrar la supervivencia del paciente que es al menos equivalente a la producida por los regímenes de 5-FU-más-leucovorina por vía intravenosa estándar, además de beneficios tales como una mayor facilidad de administración y disminución de la toxicidad. referencias 1. Kemeny N: Enfoques actuales para el cáncer colorrectal metastásico. Semin Oncol 21 (Suppl 7): 67-75, 1994. 2. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, et al: Una comparación aleatoria prospectiva de fluorouracilo en infusión continua con un horario de bolo convencional en el carcinoma colorrectal metastásico: un estudio Programa de Oncología del Atlántico Medio. J Clin Oncol 11: 1888-1893, 1993. 3.-análisis Meta Group en el cáncer: La eficacia de la infusión continua intravenosa de fluorouracilo en comparación con la administración en bolo en el cáncer colorrectal avanzado. J Clin Oncol 16: 301-308, 1998. 4. avanzada Meta-análisis del Proyecto de Cáncer Colorrectal: Modulación de fluorouracilo por la leucovorina en pacientes con cáncer colorrectal avanzado: La evidencia en términos de tasa de respuesta. J Clin Oncol 10: 896-903, 1992. 5. Buroker TR, MJ O'Connell, Wieand S, et al: comparación aleatoria de dos horarios de fluorouracilo y leucovorina en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. J Clin Oncol 12: 14-20, 1994. 6. Cao S, Rustum YM, Spector T: 5-etiniluracilo (776C85): Modulación de la eficacia de 5-FU y el índice terapéutico en ratas portadoras de carcinoma colorrectal avanzado. Cancer Res 54: 1507-1510, 1994. 7. Ishitsuka H, ​​M Miwa, Ishikawa T, et al: La capecitabina: Una fluoropirimidina disponible por vía oral con actividad selectiva del tumor (resumen 2426). Proc Am Assoc Cancer Res 36: 407, 1995. 8. Taguchi T: Experiencia con UFT en Japón. Oncología 11 (9) [Suppl 10]: 30-34, 1997. 9. Shirasaka T, Shimamato Y, Ohsimo H, et al: Desarrollo de una nueva forma de derivado de 5-fluorouracilo oral (S-1) dirigida a la potenciación de la citotoxicidad selectiva tumor de 5-fluorouracilo por dos moduladores bioquímicos. Medicamentos contra el cáncer 7: 548-557, 1996. 10. Rustum YM, Cao S, Shirasaka T, et al: Un nuevo profármaco 5-fluorouracilo, S-1, biodisponible por vía oral con un alto índice terapéutico en el modelo de sistema activo en fase II de ensayos clínicos (resumen 799). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 227a, 1997. 11. Ishikawa T, M Utoh, Sawada N, et al: XelodaTM (capecitabina): Un carbamato fluoro-pirimidina-tumoral selectiva disponible por vía oral (resumen 727). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 208a, 1997. 12. Cao S, Lu K, Ishitsuka H, ​​et al: La actividad antitumoral de capecitabina fluorouracilo contra los tumores-sensibles y resistentes (resumen 795). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 226a, 1997. 13. Hughes M, Plantar A, Twelves C, et al: Un estudio de fase I de la terapia oral dos veces al día intermitente con capecitabina en pacientes con cáncer sólido avanzado y / o metastásico. Ann Oncol 7 (Suppl 1): 87, 1996. 14. Meropol GN, Budman DR, Creaven PJ, et al: Un estudio de fase I del tratamiento dos veces al día continua con capecitabina en pacientes con tumores sólidos avanzados y / o metastásicos. Ann Oncol 7 (Suppl 1): 87, 1996. 15. Taguchi T, Ishitani K, Saito H, et al: Una fase japonesa estudio del tratamiento dos veces al día continua con capecitabina en pacientes con avanzado y / o metástasis de tumores sólidos. Ann Oncol 7 (Suppl 1): 87, 1996. 16. Twelves C, Budman DR, Creaven PJ, et al: farmacocinética y farmacodinámica de capecitabina en dos estudios de fase I (resumen 1509). Proc Am Soc Clin Oncol 15: 476, 1996. 17. Schuller J, Cassidy J, Reigner BG, et al: selectividad tumoral de Xeloda en pacientes con cáncer colorrectal (resumen 797). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 227a, 1997. 18. Findlay M, Van Cutsem E, Kocha W, et al: Un estudio aleatorizado de fase II de Xeloda (capecitabina) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (resumen 798). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 227a, 1997. 19. Ota K, Taguchi T, Kimura K: Informe sobre los datos agrupados a nivel nacional e investigación de cohorte en la UFT estudios de fase II. Cancer Chemother Pharmacol 22: 333-338, 1988. 20. Pazdur R, Y Lasserre, Díaz-Canton E, et al: ensayos de fase I de uracilo y tegafur (UFT) usando los 5 y 28 días esquemas de administración: La demostración de efectos tóxicos dependientes de horario. Medicamentos contra el cáncer 7: 728-733, 1996. 21. Pazdur R, Y Lasserre, Díaz-Canton E, et al: Fase I de ensayos de uracilo y tegafur (UFT) más leucovorina por vía oral: horario de 28 días. El cáncer Invest 161: 145-151, 1998. 22. Pazdur R: Fase I y farmacocinéticas de UFT evaluaciones más leucovorina oral. Oncología 11 (9) (suppl 10): 35-39, 1997. 23. Pazdur R, Lassere Y, Rodas V, et al: Fase II de prueba de uracilo y tegafur más leucovorina oral: Un régimen oral eficaz en el tratamiento de carcinoma colorrectal metastásico. J Clin Oncol 12: 2296-2300, 1994. 24. Saltz LB, Leichman CG, CW Young, et al: Una combinación de proporción fija de uracilo y ftorafur (UFT) con bajo leucovorina dosis: Un régimen oral activo para el cáncer colorrectal avanzado. El cáncer 75: 782-785, 1995. 25. González-Baron M, J Feliu, de la Gándara J, et al: La eficacia de la modulación tegafur oral de uracilo y leucovorina en el cáncer colorrectal avanzado: Un estudio de fase II. Eur J Cancer 31: 2215-2219, 1995. 26. Shirasaka T, Shimamoto Y, Fukushima M: La inhibición por el ácido oxónico de la toxicidad gastrointestinal de 5-fluorouracilo y sin pérdida de su actividad antitumoral en ratas. Cancer Res 53: 4004-4009, 1993. 27. Tatsumi K, M Fukushima, Shirasaka T, et al: Efecto inhibitorio del ácido barbitúrico pyridimine y derivado de piridina sobre la degradación de 5-fluorouracilo en extractos de hígado de rata. Gan Para Kagaku Ryoho 78: 748-755, 1987. 28. Peters GJ, Van Groeningen CJ, Schomage JH, et al: La fase I del estudio clínico y farmacocinético de S-1, un oral de 5-fluorouracilo (5-FU) agente antineoplásico (resumen 800). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 227a, 1997. 29. Un Ohtsu, Sakata Y, Horikoshi N, et al: Un estudio de fase II de S-1 en pacientes con cáncer gástrico avanzado (abstract # 1005). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 262a, 1998. 30. Baba H, Ohtsu A, Sakata Y, et al: estudio de fase II tardía del S-1 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado en Japón (abstract # 1065). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 277a, 1998. 31. Horikoshi N, Mitachi Y, Sakata Y, et al: S-1, nueva fluoropirimidina oral, es muy activa en pacientes con cáncer gástrico avanzado (a principios de la fase II del estudio). (Resumen 466). Proc Am Soc Clin Oncol 15: 206, 1996. 32. Taguchi T, N Horikoshi, Kinoshita H, et al: estudio de fase II temprana del S-1 en pacientes con cáncer de mama avanzado (resumen 151). Proc Am Soc Clin Oncol 15: 121, 1996. 33. Fujii H, J Kanzaki, Satake B, et al: estudio de fase II temprana del S-1 en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (resumen 894). Proc Am Soc Clin Oncol 15: 316, 1996.